Disattivare TET2 trasforma le cellule immunitarie indotte dalle radiazioni contro i tumori
Ricercatori dell'Università di Chicago scoprono un meccanismo dell'RNA che converte le cellule mieloidi protettrici del cancro in attivi combattenti immunitari.
Di Giovanni Sapere
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La radioterapia uccide le cellule tumorali danneggiandone il DNA, ma può anche indurre il midollo osseo a produrre cellule soppressorie che proteggono i tumori sopravvissuti. Un team di ricerca dell'Università di Chicago ha scoperto che inibire un enzima chiamato TET2 inverte questo effetto, offrendo un'innovazione epigenetica che aiuta radioterapia e immunoterapia a ridurre le lesioni e a frenare le metastasi. Il loro studio, pubblicato su Cancer Cell, dimostra il meccanismo in campioni clinici e modelli animali.
Le radiazioni inducono cellule soppressorie nel midollo osseo
Tra il 50% e il 60% dei pazienti oncologici si sottopone a radioterapia durante il trattamento, secondo quanto riportato da MedicalXpress. Se da un lato la terapia danneggia il DNA maligno, dall'altro favorisce spesso l'espansione delle cellule soppressorie di derivazione mieloide, note come MDSC. Queste cellule hanno origine nel midollo osseo, raggiungono le sedi tumorali e inibiscono i linfociti T CD8⁺ che uccidono i tumori, un esito associato a una minore sopravvivenza dei pazienti e a tassi più elevati di metastasi.
Per comprendere questo meccanismo di resistenza, i ricercatori hanno analizzato campioni di sangue prelevati prima e dopo il trattamento da 33 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IV arruolati in uno studio clinico presso la UChicago Medicine, come dettagliato da MedicalXpress. Lo studio valutava radioterapia mirata ad alte dosi combinata con due farmaci immunoterapici, nivolumab e ipilimumab. Tra tutte le cellule immunitarie circolanti, le MDSC mostravano le concentrazioni più elevate di TET2, un enzima noto per rimuovere gruppi metilici dalle strutture genetiche. I livelli di TET2 aumentavano bruscamente dopo l'irradiazione, in particolare nei pazienti la cui malattia non rispondeva.
«Se si blocca TET2, si trasformano queste cellule mieloidi immunosoppressive in un compartimento mieloide immunostimolante e presentante l'antigene che potenzia le risposte all'immunoterapia e alla radioterapia nei topi e riduce marcatamente le metastasi a distanza.»
— Ralph Weichselbaum, direttore di radioterapia e oncologia cellulare alla UChicago
Un interruttore epigenetico sull'RNA associato alla cromatina
Gli esperimenti hanno rivelato che le radiazioni attivano p53, un sensore del danno cellulare che accende TET2 nel midollo osseo entro 24 ore dall'esposizione, ben prima che le cellule alterate migrino nei tumori, come riportato da MedicalXpress. Mentre TET2 è stato ampiamente studiato per la sua azione sul DNA, il coautore senior Chuan He, professore di chimica, biochimica e biologia molecolare alla UChicago e ricercatore al Howard Hughes Medical Institute, ha dimostrato che l'enzima modifica anche l'RNA.
Nelle cellule irradiate, TET2 rimuove un marcatore chimico chiamato 5-metilcitosina dagli RNA associati alla cromatina, causando la condensazione della cromatina nucleare, come illustrato da MedicalXpress. Questo compattamento silenzia i geni responsabili della produzione di interferone di tipo I, una molecola di segnalazione essenziale che avverte il sistema immunitario della crescita maligna. Quando il team ha impedito a TET2 di rimuovere quei marcatori chimici, una proteina chiamata MBD6 si è legata all'RNA, mantenendo la cromatina accessibile e sostenendo le vie attive dell'interferone.
Gli inibitori farmacologici convertono le cellule soppressorie in combattenti contro i tumori
Sbloccare quella via ha riprogrammato le cellule in una distinta classe biologica denominata cellule attivanti di derivazione mieloide, o MDAC, secondo MedicalXpress. A differenza delle cellule soppressorie, le MDAC presentano direttamente gli antigeni tumorali ai linfociti T CD8⁺, indirizzandoli ad attaccare il tessuto maligno. Quando sono state trasferite in topi con tumori, queste cellule attivanti hanno limitato l'espansione tumorale, in linea con le correlazioni cliniche in cui una firma genetica MDAC si associava a una sopravvivenza più lunga dei pazienti in diversi tipi di cancro.
Poiché la delezione genetica non è praticabile nella pratica clinica, i ricercatori hanno somministrato un farmaco sperimentale che blocca TET2, come osservato da MedicalXpress. In modelli murini di melanoma, cancro del colon e cancro del polmone, la combinazione del farmaco con le radiazioni ha ridotto le dimensioni e il numero delle metastasi polmonari, migliorando al contempo la risposta all'immunoterapia. Il coautore senior Ralph Weichselbaum, direttore di radioterapia e oncologia cellulare alla UChicago, ha spiegato che la scoperta offre un metodo per trasformare le cellule mieloidi soppressorie in un compartimento immunostimolante. Il team di ricerca sta ora studiando come gli inibitori di TET2 e i bersagli dell'RNA associato alla cromatina possano ottenere una protezione brevettuale mentre l'innovazione medica attraversa i percorsi di trasferimento tecnologico verso gli studi clinici sull'uomo.
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