Désactiver TET2 retourne contre les tumeurs les cellules immunitaires induites par les radiations
Des chercheurs de l'université de Chicago découvrent un mécanisme ARN qui transforme des cellules myéloïdes protectrices du cancer en combattants immunitaires actifs.
Par Giovanni Sapere
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La radiothérapie tue les cellules cancéreuses en endommageant leur ADN, mais elle peut aussi pousser la moelle osseuse à produire des cellules suppressives qui protègent les tumeurs survivantes. Une équipe de recherche de l'université de Chicago a découvert que l'inhibition d'une enzyme appelée TET2 inverse cet effet, apportant une innovation épigénétique qui aide la radiothérapie et l'immunothérapie à réduire les lésions et à freiner les métastases. Leur étude, publiée dans Cancer Cell, démontre le mécanisme sur des échantillons cliniques et des modèles animaux.
Les radiations déclenchent la production de cellules suppressives dans la moelle osseuse
Entre 50 % et 60 % des patients atteints de cancer suivent une radiothérapie au cours de leur traitement, selon les résultats rapportés par MedicalXpress. Si le traitement endommage l'ADN malin, il favorise souvent l'expansion des cellules suppressives d'origine myéloïde, dites MDSC. Ces cellules proviennent de la moelle osseuse, gagnent les sites tumoraux et inhibent les lymphocytes T CD8⁺ tueurs de tumeurs, une issue associée à une survie réduite des patients et à des taux plus élevés de métastases.
Pour comprendre ce mécanisme de résistance, les chercheurs ont analysé des échantillons sanguins prélevés avant et après traitement chez 33 patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules de stade IV, inscrits dans un essai clinique à UChicago Medicine, comme le détaille MedicalXpress. L'essai évaluait une radiothérapie ciblée à forte dose combinée à deux médicaments d'immunothérapie, le nivolumab et l'ipilimumab. Parmi toutes les cellules immunitaires circulantes, les MDSC présentaient les concentrations les plus élevées de TET2, une enzyme connue pour détacher des groupes méthyle des structures génétiques. Les taux de TET2 augmentaient fortement après irradiation, précisément chez les patients dont la maladie ne répondait pas.
« Si vous bloquez TET2, vous transformez ces cellules myéloïdes immunosuppressives en un compartiment myéloïde immunostimulant, présentateur d'antigènes, qui renforce les réponses à l'immunothérapie et à la radiothérapie chez la souris et réduit nettement les métastases à distance. »
— Ralph Weichselbaum, chef du département de radiothérapie et d'oncologie cellulaire à UChicago
Un interrupteur épigénétique sur l'ARN associé à la chromatine
Les expériences ont révélé que les radiations activent p53, un capteur de dommages cellulaires qui enclenche TET2 dans la moelle osseuse dans les 24 heures suivant l'exposition, bien avant que les cellules altérées ne migrent vers les tumeurs, rapporte MedicalXpress. Si TET2 a été largement étudié pour son action sur l'ADN, le coauteur principal Chuan He, professeur de chimie, de biochimie et de biologie moléculaire à UChicago et chercheur au Howard Hughes Medical Institute, a montré que l'enzyme modifie aussi l'ARN.
Dans les cellules irradiées, TET2 retire une étiquette chimique appelée 5-méthylcytosine des ARN associés à la chromatine, ce qui provoque la condensation de la chromatine nucléaire, expose MedicalXpress. Cette compaction réduit au silence les gènes responsables de la production d'interféron de type I, une molécule de signalisation essentielle qui alerte le système immunitaire face à une croissance maligne. Lorsque l'équipe a empêché TET2 de retirer ces étiquettes chimiques, une protéine appelée MBD6 s'est liée à l'ARN, maintenant la chromatine accessible et les voies de l'interféron actives.
Des inhibiteurs médicamenteux convertissent les cellules suppressives en combattants antitumoraux
Le déblocage de cette voie a reprogrammé les cellules en une classe biologique distincte baptisée cellules activatrices d'origine myéloïde, ou MDAC, selon MedicalXpress. Contrairement aux cellules suppressives, les MDAC présentent directement les antigènes tumoraux aux lymphocytes T CD8⁺, les dirigeant vers l'attaque du tissu malin. Transférées chez des souris porteuses de tumeurs, ces cellules activatrices ont limité l'expansion tumorale, en cohérence avec les corrélations cliniques où une signature génétique MDAC était associée à une survie plus longue des patients dans plusieurs types de cancers.
La délétion génétique n'étant pas envisageable en pratique clinique, les chercheurs ont administré un médicament expérimental qui bloque TET2, note MedicalXpress. Dans des modèles murins de mélanome, de cancer du côlon et de cancer du poumon, l'association du médicament à la radiothérapie a réduit la taille et le nombre des métastases pulmonaires tout en améliorant la réponse à l'immunothérapie. Le coauteur principal Ralph Weichselbaum, chef du département de radiothérapie et d'oncologie cellulaire à UChicago, a expliqué que la découverte fournit une méthode pour transformer les cellules myéloïdes suppressives en un compartiment immunostimulant. L'équipe de recherche étudie désormais comment les inhibiteurs de TET2 et les cibles ARN associées à la chromatine pourraient obtenir une protection par brevet, à mesure que l'innovation médicale progresse dans les circuits de transfert de technologie vers des essais cliniques chez l'humain.
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