Das Abschalten von TET2 macht strahlungsinduzierte Immunzellen zu Tumorjägern
Forscher der University of Chicago entdecken einen RNA-Mechanismus, der krebsprotektive myeloische Zellen in aktive Immunabwehrzellen verwandelt.
Von Giovanni Sapere
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Die Strahlentherapie tötet Krebszellen durch DNA-Schäden ab, kann aber auch das Knochenmark dazu anregen, Suppressorzellen zu produzieren, die überlebende Tumoren schützen. Ein Forschungsteam der University of Chicago hat entdeckt, dass die Hemmung des Enzyms TET2 diesen Effekt umkehrt – eine epigenetische Innovation, die Strahlen- und Immuntherapie dabei unterstützt, Läsionen zu verkleinern und Metastasen einzudämmen. Die in Cancer Cell veröffentlichte Studie belegt den Mechanismus an klinischen Proben und in Tiermodellen.
Strahlung löst Suppressorzellen im Knochenmark aus
Laut einem Bericht von MedicalXpress erhalten 50 bis 60 % der Krebspatienten im Laufe ihrer Behandlung eine Strahlentherapie. Die Behandlung schädigt zwar die DNA der Krebszellen, treibt aber häufig die Vermehrung von myeloischen Suppressorzellen, den sogenannten MDSCs, voran. Diese Zellen stammen aus dem Knochenmark, wandern zu den Tumorstellen und hemmen tumorabtötende CD8⁺-T-Zellen – ein Ergebnis, das mit einer geringeren Überlebensrate der Patienten und höheren Metastasierungsraten in Verbindung gebracht wird.
Um diesen Resistenzmechanismus zu verstehen, analysierten die Forscher Blutproben, die vor und nach der Behandlung von 33 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium IV entnommen wurden; die Patienten nahmen an einer klinischen Studie am UChicago Medicine teil, wie MedicalXpress ausführlich berichtet. Die Studie untersuchte eine gezielte Hochdosis-Strahlentherapie in Kombination mit zwei Immuntherapeutika, Nivolumab und Ipilimumab. Unter allen zirkulierenden Immunzellen wiesen die MDSCs die höchsten Konzentrationen von TET2 auf, einem Enzym, das dafür bekannt ist, Methylgruppen von genetischen Strukturen abzulösen. Die TET2-Werte stiegen nach der Bestrahlung deutlich an, und zwar speziell bei Patienten, deren Erkrankung nicht auf die Behandlung ansprach.
„Wenn man TET2 blockiert, verwandelt man diese immunsuppressiven myeloischen Zellen in ein immunstimulierendes, antigenpräsentierendes myeloische Kompartiment, das die Immuntherapie- und Strahlentherapie-Antwort bei Mäusen verstärkt und Fernmetastasen deutlich verringert.“
— Ralph Weichselbaum, Leiter der Abteilung für Strahlen- und Zellonkologie an der UChicago
Ein epigenetischer Schalter an chromatinassoziierter RNA
Die Experimente zeigten, dass Strahlung p53 aktiviert, einen zellulären Schadenssensor, der TET2 innerhalb von 24 Stunden nach der Exposition im Knochenmark einschaltet – lange bevor veränderte Zellen in die Tumoren wandern, wie MedicalXpress berichtet. Während TET2 bisher vor allem für die Veränderung von DNA untersucht wurde, zeigte der Mitautor Chuan He, Professor für Chemie, Biochemie und Molekularbiologie an der UChicago und Forscher am Howard Hughes Medical Institute, dass das Enzym auch RNA modifiziert.
In bestrahlten Zellen entfernt TET2 eine chemische Markierung namens 5-Methylcytosin von chromatinassoziierter RNA, wodurch sich das nukleäre Chromatin verdichtet, wie MedicalXpress darlegt. Diese Verdichtung schaltet die Gene stumm, die für die Produktion von Typ-I-Interferon verantwortlich sind, einem essenziellen Signalmolekül, das das Immunsystem auf bösartiges Wachstum aufmerksam macht. Als das Team verhinderte, dass TET2 diese chemischen Markierungen entfernt, band ein Protein namens MBD6 an die RNA, hielt das Chromatin zugänglich und erhielt aktive Interferon-Signalwege aufrecht.
Wirkstoff-Inhibitoren verwandeln Suppressorzellen in Tumorbekämpfer
Die Freisetzung dieses Signalwegs reprogrammierte die Zellen in eine eigene biologische Klasse namens myeloid-derived activating cells (MDACs), so MedicalXpress. Anders als suppressive Zellen präsentieren MDACs Tumorantigene direkt den CD8⁺-T-Zellen und lenken sie so auf das bösartige Gewebe. Bei Mäusen mit Tumoren übertragen, hemmten diese aktivierenden Zellen das Tumorwachstum – passend zu klinischen Korrelationen, bei denen eine genetische MDAC-Signatur mit einem längeren Überleben der Patienten bei verschiedenen Krebsarten einherging.
Da eine genetische Deletion in der klinischen Praxis nicht möglich ist, verabreichten die Forscher einen experimentellen Wirkstoff, der TET2 blockiert, wie MedicalXpress anmerkt. In Mausmodellen für Melanom, Darmkrebs und Lungenkrebs verringerte die Kombination des Wirkstoffs mit Strahlung Größe und Anzahl der Lungenmetastasen und verbesserte das Ansprechen auf die Immuntherapie. Der Mitautor Ralph Weichselbaum, Leiter der Abteilung für Strahlen- und Zellonkologie an der UChicago, erklärte, die Entdeckung biete eine Methode, suppressive myeloische Zellen in ein immunstimulierendes Kompartiment umzuwandeln. Das Forschungsteam untersucht nun, wie TET2-Inhibitoren und chromatinassoziierte RNA-Ziele Patentschutz erhalten können, während die medizinische Innovation über Technologietransfer-Kanäle in Richtung klinischer Studien am Menschen voranschreitet.
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