Desactivar TET2 convierte a las células inmunitarias activadas por la radiación en enemigas de los tumores
Investigadores de la Universidad de Chicago descubren un mecanismo de ARN que transforma células mieloides protectoras del cáncer en activas combatientes inmunitarias.
Por Giovanni Sapere
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La radioterapia mata las células cancerosas dañando su ADN, pero también puede inducir a la médula ósea a producir células supresoras que protegen a los tumores supervivientes. Un equipo de investigación de la Universidad de Chicago ha descubierto que inhibir una enzima llamada TET2 invierte este efecto, lo que supone una innovación epigenética que ayuda a la radioterapia y la inmunoterapia a reducir las lesiones y frenar la metástasis. Su estudio, publicado en Cancer Cell, demuestra el mecanismo en muestras clínicas y modelos animales.
La radiación desencadena células supresoras en la médula ósea
Entre el 50 % y el 60 % de los pacientes con cáncer reciben radioterapia durante su tratamiento, según los hallazgos publicados por MedicalXpress. Aunque el tratamiento daña el ADN maligno, con frecuencia impulsa la expansión de células supresoras derivadas de la línea mieloide, conocidas como MDSC. Estas células se originan en la médula ósea, viajan a los focos tumorales e inhiben las células T CD8⁺ que destruyen el tumor, un resultado asociado a una menor supervivencia de los pacientes y a mayores tasas de metástasis.
Para comprender este mecanismo de resistencia, los investigadores analizaron muestras de sangre recogidas antes y después del tratamiento de 33 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio IV incluidos en un ensayo clínico en UChicago Medicine, según detalla MedicalXpress. El ensayo evaluó radioterapia dirigida de dosis alta combinada con dos fármacos de inmunoterapia, nivolumab e ipilimumab. Entre todas las células inmunitarias circulantes, las MDSC mostraron las concentraciones más altas de TET2, una enzima conocida por separar grupos metilo de estructuras genéticas. Los niveles de TET2 aumentaron bruscamente tras la irradiación, concretamente en los pacientes cuya enfermedad no respondió.
«Si se bloquea TET2, se transforman estas células mieloides inmunosupresoras en un compartimento mieloide inmunoestimulante y presentador de antígenos que potencia las respuestas a la inmunoterapia y la radioterapia en ratones y reduce notablemente la metástasis a distancia».
— Ralph Weichselbaum, jefe de oncología radioterápica y celular de UChicago
Un interruptor epigenético en el ARN asociado a la cromatina
Los experimentos revelaron que la radiación activa p53, un sensor celular de daños que activa TET2 dentro de la médula ósea en las 24 horas siguientes a la exposición, mucho antes de que las células alteradas migren a los tumores, según informó MedicalXpress. Aunque TET2 se ha estudiado ampliamente por alterar el ADN, el coautor principal Chuan He, profesor de química, bioquímica y biología molecular en UChicago e investigador del Howard Hughes Medical Institute, demostró que la enzima también modifica el ARN.
En las células irradiadas, TET2 elimina una etiqueta química llamada 5-metilcitosina de los ARN asociados a la cromatina, lo que provoca la condensación de la cromatina nuclear, según expone MedicalXpress. Esta compactación silencia los genes responsables de producir interferón de tipo I, una molécula de señalización esencial que alerta al sistema inmunitario del crecimiento maligno. Cuando el equipo impidió que TET2 eliminara esas etiquetas químicas, una proteína llamada MBD6 se unió al ARN, manteniendo la cromatina accesible y sosteniendo las vías activas del interferón.
Los inhibidores farmacológicos convierten las células supresoras en combatientes del tumor
Desbloquear esa vía reprogramó las células en una clase biológica distinta denominada células activadoras derivadas de la línea mieloide, o MDAC, según MedicalXpress. A diferencia de las células supresoras, las MDAC presentan directamente antígenos tumorales a las células T CD8⁺, dirigiéndolas a atacar el tejido maligno. Cuando se trasplantaron a ratones con tumores, estas células activadoras limitaron la expansión tumoral, en consonancia con las correlaciones clínicas en las que una firma genética de MDAC se asoció con una mayor supervivencia de los pacientes en múltiples tipos de cáncer.
Dado que la deleción genética no es viable en la práctica clínica, los investigadores administraron un fármaco experimental que bloquea TET2, según señala MedicalXpress. En modelos murinos de melanoma, cáncer de colon y cáncer de pulmón, la combinación del fármaco con radiación redujo el tamaño y la cantidad de metástasis pulmonares, además de mejorar la respuesta a la inmunoterapia. El coautor principal Ralph Weichselbaum, jefe de oncología radioterápica y celular de UChicago, explicó que el descubrimiento proporciona un método para transformar las células mieloides supresoras en un compartimento inmunoestimulante. El equipo de investigación estudia ahora cómo los inhibidores de TET2 y las dianas de ARN asociado a la cromatina podrían obtener protección mediante patente mientras la innovación médica avanza por los circuitos de transferencia de tecnología hacia los ensayos clínicos en humanos.
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