Attivare la proteina p53 potenzia le cellule T ingegnerizzate contro il cancro

Bloccare MDM2 per rafforzare la resistenza cellulare

Le terapie cellulari ingegnerizzate, come la terapia con cellule T a recettore antigenico chimerico (CAR) e la terapia con cellule T a recettore (TCR), modificano i globuli bianchi del paziente per colpire i tumori. Un ostacolo importante nei tumori solidi è l'esaurimento cellulare, in cui i linfociti perdono gradualmente la capacità di moltiplicarsi e di uccidere i tessuti bersaglio dopo ripetute esposizioni alla malattia. Come riportato da MedicalXpress, questa innovazione terapeutica aggira la necessità di ulteriori modifiche genetiche aggiungendo un composto chimico durante la preparazione delle cellule.

Il gruppo di ricerca del UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center si è concentrato su p53, una proteina nota come guardiano del genoma per il suo ruolo nel prevenire che le cellule danneggiate diventino maligne. Per testarne l'influenza sulle cellule immunitarie sane, i ricercatori hanno aggiunto navtemadlin, un farmaco sperimentale che inibisce MDM2, una proteina regolatrice che normalmente degrada p53. Inibire MDM2 solleva temporaneamente questo freno, consentendo ai livelli di p53 di aumentare all'interno delle cellule T umane coltivate.

Una superiore eliminazione del cancro entro 40 ore

I ricercatori hanno ingegnerizzato geneticamente cellule T umane per riconoscere uno specifico marcatore di superficie sulle cellule di melanoma e le hanno poste in co-coltura. Utilizzando sistemi di imaging automatizzati, hanno monitorato continuamente le interazioni cellulari per quasi sette giorni.

Le cellule T trattate con navtemadlin si sono sviluppate principalmente in cellule T della memoria centrale, che si moltiplicano in modo efficiente e persistono a lungo. Questi linfociti hanno mantenuto riserve energetiche più elevate e mostrato meno segni molecolari di esaurimento. Quando introdotte contro i bersagli di melanoma, le cellule trattate hanno iniziato a eliminare le cellule maligne in modo più efficace dopo circa 40 ore e hanno mantenuto questo vantaggio per tutta la durata della prova, come dettagliato da MedicalXpress. Le cellule modificate hanno rilasciato quantità maggiori di interferone-gamma e granzima B, due proteine necessarie per distruggere le cellule tumorali, senza richiedere dosi aggiuntive di interleuchina-2.

Precisione del dosaggio e integrazione nella produzione

Controllare l'esposizione chimica si è rivelato essenziale per mantenere vitali le cellule. A concentrazioni inferiori, navtemadlin ha promosso la formazione di cellule T della memoria senza ridurre il numero totale di cellule, mentre concentrazioni eccessive causavano la morte cellulare. Il gruppo di ricerca ha osservato che bilanciare il composto consente ai protocolli di produzione esistenti di adottare il metodo senza stravolgere i vettori di ingegneria genetica.

Poiché il processo si basa su un composto farmacologico esistente anziché su ulteriori inserimenti genomici, offre una via diretta per il trasferimento tecnologico nelle camere bianche ospedaliere. Lavori futuri determineranno se questa invenzione di laboratorio possa migliorare la persistenza nei modelli animali prima di passare alle sperimentazioni cliniche sui tumori solidi umani.

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