Activar la proteína p53 potencia las células T modificadas contra el cáncer

Bloquear MDM2 para reforzar la resistencia celular

Las terapias celulares modificadas, como la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) y la terapia de células T con receptor de células T (TCR), modifican los glóbulos blancos del propio paciente para que ataquen los tumores. Un obstáculo importante en los tumores sólidos es el agotamiento celular, en el que los linfocitos pierden gradualmente su capacidad de multiplicarse y destruir los tejidos diana tras una exposición repetida a la enfermedad. Según informa MedicalXpress, esta innovación terapéutica evita la necesidad de una edición genética adicional al añadir un compuesto químico durante la preparación de las células.

El equipo de investigación del UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center se centró en p53, una proteína conocida como guardiana del genoma por su papel a la hora de impedir que las células dañadas se vuelvan malignas. Para probar su influencia en células inmunitarias sanas, los investigadores añadieron navtemadlin, un fármaco en investigación que inhibe MDM2, una proteína reguladora que normalmente degrada p53. Inhibir MDM2 libera temporalmente ese freno, lo que permite que los niveles de p53 aumenten dentro de células T humanas cultivadas.

Eliminación superior del cáncer en 40 horas

Los investigadores modificaron genéticamente células T humanas para que reconocieran un marcador de superficie específico de las células de melanoma y las colocaron en cocultivo. Mediante sistemas de imagen automatizados, monitorizaron las interacciones celulares de forma continua durante casi siete días.

Las células T tratadas con navtemadlin se convirtieron principalmente en células T de memoria central, que se multiplican con eficacia y persisten durante largos periodos. Estos linfocitos conservaron mayores reservas de energía y mostraron menos signos moleculares de agotamiento. Al introducirlas frente a dianas de melanoma, las células tratadas comenzaron a eliminar las células malignas con mayor eficacia tras aproximadamente 40 horas y mantuvieron esa ventaja durante todo el ensayo, según detalla MedicalXpress. Las células modificadas liberaron mayores cantidades de interferón gamma y granzima B, dos proteínas necesarias para destruir las células tumorales, sin requerir dosis adicionales de interleucina-2.

Precisión de la dosis e integración en la fabricación

Controlar la exposición al compuesto químico resultó esencial para mantener viables las células. A concentraciones más bajas, navtemadlin favoreció la formación de células T de memoria sin reducir el recuento total de células, mientras que concentraciones excesivas provocaron la muerte celular. El equipo de investigación señaló que equilibrar el compuesto permite que los protocolos de fabricación existentes adopten el método sin rehacer los vectores de ingeniería genética.

Dado que el proceso se basa en un compuesto farmacológico ya existente y no en inserciones genómicas adicionales, ofrece una vía directa para la transferencia de tecnología a las salas blancas de los hospitales. Trabajos futuros determinarán si esta invención de laboratorio puede mejorar la persistencia en modelos animales antes de pasar a los ensayos clínicos en tumores sólidos humanos.

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