Aktivierung des p53-Proteins stärkt manipulierte T-Zellen gegen Krebs
Forscher der UCLA blockieren mit dem Wirkstoff Navtemadlin das Protein MDM2, verhindern die Erschöpfung von Immunzellen und verbessern im Labor die Zerstörung von Melanomzellen.
Von Letizia Giugliano
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Wissenschaftler am UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center haben herausgefunden, dass die vorübergehende Aktivierung des Tumorsuppressorproteins p53 die Ausdauer und die Abtötungskraft manipulierter Immunzellen verbessert. Die in Frontiers in Immunology veröffentlichte Studie zeigt, dass die Behandlung menschlicher T-Zellen mit dem Prüfpräparat Navtemadlin während der Laborvorbereitung verhindert, dass diese schnell erschöpfen, und ihre Fähigkeit zur Zerstörung von Melanomzellen erhöht.
MDM2 blockieren, um die zelluläre Ausdauer zu stärken
Manipulierte Zelltherapien wie die CAR-T-Zell-Therapie (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen) und die T-Zell-Rezeptor-(TCR-)Therapie verändern die weißen Blutkörperchen eines Patienten so, dass sie Tumore angreifen. Ein großes Hindernis bei soliden Tumoren ist die Zellerschöpfung: Nach wiederholter Exposition gegenüber der Erkrankung verlieren die Lymphozyten allmählich die Fähigkeit, sich zu vermehren und Zielgewebe abzutöten. Wie MedicalXpress berichtet, umgeht diese therapeutische Innovation die Notwendigkeit zusätzlicher genetischer Veränderungen, indem während der Zellvorbereitung eine chemische Verbindung zugesetzt wird.
Das Forschungsteam am UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center konzentrierte sich auf p53, ein Protein, das als Wächter des Genoms bekannt ist, weil es verhindert, dass geschädigte Zellen bösartig werden. Um seinen Einfluss auf gesunde Immunzellen zu testen, setzten die Forscher Navtemadlin zu, ein Prüfpräparat, das MDM2 hemmt – ein regulatorisches Protein, das p53 normalerweise abbaut. Die Hemmung von MDM2 löst diese Bremse vorübergehend, sodass der p53-Spiegel in kultivierten menschlichen T-Zellen steigt.
Bessere Krebsbeseitigung innerhalb von 40 Stunden
Die Forscher veränderten menschliche T-Zellen genetisch so, dass sie einen bestimmten Oberflächenmarker auf Melanomzellen erkennen, und brachten sie in Co-Kultur. Mit automatisierten Bildgebungssystemen beobachteten sie die Zellinteraktionen fast sieben Tage lang kontinuierlich.
Mit Navtemadlin behandelte T-Zellen entwickelten sich überwiegend zu zentralen Gedächtnis-T-Zellen, die sich effizient vermehren und über lange Zeiträume bestehen bleiben. Diese Lymphozyten behielten höhere Energiereserven und zeigten weniger molekulare Anzeichen von Erschöpfung. Bei der Konfrontation mit Melanomzielen begannen die behandelten Zellen nach etwa 40 Stunden, bösartige Zellen wirksamer zu beseitigen, und behielten diesen Vorteil während des gesamten Versuchs bei, wie MedicalXpress im Detail berichtet. Die veränderten Zellen setzten größere Mengen an Interferon-gamma und Granzym B frei – zwei Proteine, die zur Zerstörung von Tumorzellen benötigt werden –, ohne zusätzliche Dosen von Interleukin-2 zu benötigen.
Dosierungsgenauigkeit und Integration in die Herstellung
Die Kontrolle der chemischen Exposition erwies sich als entscheidend, um die Zellen lebensfähig zu halten. Bei niedrigeren Konzentrationen förderte Navtemadlin die Bildung von Gedächtnis-T-Zellen, ohne die Gesamtzellzahl zu verringern, während übermäßige Konzentrationen zum Zelltod führten. Das Forschungsteam merkte an, dass die ausgewogene Dosierung der Verbindung es bestehenden Herstellungsprotokollen ermöglicht, das Verfahren zu übernehmen, ohne die Vektoren der genetischen Veränderung grundlegend umzustellen.
Da das Verfahren auf einer bereits vorhandenen Wirkstoffverbindung und nicht auf zusätzlichen genomischen Insertionen beruht, bietet es einen direkten Weg für den Technologietransfer in Krankenhaus-Reinräume. Künftige Arbeiten müssen klären, ob diese Labor-Erfindung die Persistenz in Tiermodellen verbessern kann, bevor klinische Studien für solide Tumore beim Menschen folgen.
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