Perché le mutazioni di ASPM colpiscono il cervello umano più di quello degli altri mammiferi
I modelli di organoidi corticali mostrano come i difetti genetici alterino selettivamente le cellule staminali neurali responsabili dell'espansione evolutiva del cervello.
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Le mutazioni genetiche legate alla microcefalia lasciano il cervello umano gravemente sottosviluppato, risparmiando invece i topi da laboratorio con lo stesso difetto. Un team di ricerca del VIB-KU Leuven Center for Neuroscience ha risolto questo enigma evolutivo tracciando la crescita cellulare precoce in modelli di tessuto umano. La loro innovazione scientifica dimostra che i difetti nel gene ASPM colpiscono selettivamente le cellule staminali che consentono al cervello umano di espandersi.
L'interruzione dell'impalcatura dell'espansione corticale
Le mutazioni nel gene ASPM rappresentano la causa principale della microcefalia primaria, una condizione congenita in cui i bambini nascono con testa e cervello di dimensioni insolitamente ridotte, oltre a deficit cognitivi persistenti. Per anni, i genetisti hanno faticato a comprendere perché i modelli animali non riflettessero questa patologia, stimolando l'innovazione biomedica. I topi portatori di mutazioni identiche in ASPM sviluppano cervelli di volume normale, secondo quanto riportato da MedicalXpress.
Il cervello umano segue una traiettoria di sviluppo molto più estesa rispetto a quella degli altri mammiferi. Le cellule devono dividersi, migrare e organizzarsi in strutture stratificate secondo una rigida tabella di marcia. Se le cellule progenitrici falliscono durante questa finestra precoce, l'architettura cerebrale non raggiunge mai la massa prevista.
«Abbiamo scoperto che alcune malattie di origine genetica colpiscono il cervello umano più di quello di altre specie perché il nostro cervello si sviluppa in modo diverso. In questo caso, viene interrotto un processo cellulare particolarmente importante per lo sviluppo del cervello umano»
— Pierre Vanderhaeghen, VIB-KU Leuven Center for Neuroscience
Gli organoidi rivelano il malfunzionamento della glia radiale esterna
Per identificare il punto in cui lo sviluppo divergeva, il team ha coltivato organoidi corticali umani tridimensionali derivati da tessuti di pazienti e linee di controllo corrispondenti. Queste colture tissutali in miniatura rappresentano un'innovazione fondamentale che emula lo sviluppo cerebrale fetale umano all'esterno del corpo, come dettagliato nei risultati pubblicati su Developmental Cell e trattati da MedicalXpress.
Le colture di laboratorio hanno svelato un preciso collasso cellulare. Le mutazioni in ASPM provocano uno spostamento prematuro e compromettono la specializzazione delle cellule della glia radiale esterna. Queste specifiche cellule staminali neurali risultano notevolmente espanse nella corteccia fetale umana. Il dottor Ridha Limame, co-primo autore dello studio, ha sottolineato che gli organoidi derivati dai pazienti hanno consentito all'équipe di seguire questo spostamento precoce direttamente all'interno di un ambiente cellulare umano.
Vulnerabilità evolutiva nell'architettura cerebrale
Sebbene le mutazioni di ASPM siano presenti in ogni tessuto dell'organismo di un individuo affetto, i sintomi si concentrano pesantemente nel cervello in espansione. Altri sistemi cellulari sembrano in grado di compensare la mancata funzione genica, lasciando la glia radiale esterna unicamente vulnerabile, secondo MedicalXpress.
Il professor Pierre Vanderhaeghen ha spiegato che il gene non ha acquisito un nuovo ruolo nella nostra specie. Piuttosto, il processo cellulare gestito da ASPM è diventato particolarmente sensibile man mano che il cervello umano si espandeva nel corso della storia evolutiva. Il laboratorio sta ora esaminando quali specifiche connessioni neuronali risentano maggiormente di questo fallimento dello sviluppo e se l'impatto a lungo termine sul cervello maturo comporti difetti strutturali di connettività oltre a un numero complessivo inferiore di neuroni, aprendo percorsi per il futuro trasferimento tecnologico.
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