Warum ASPM-Mutationen das menschliche Gehirn stärker treffen als das anderer Säugetiere
Kortikale Organoid-Modelle zeigen, wie genetische Defekte gezielt die neuralen Stammzellen verändern, die für die evolutionäre Ausdehnung des Gehirns verantwortlich sind.
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Genetische Mutationen, die mit Mikrozephalie in Verbindung gebracht werden, lassen menschliche Gehirne schwer unterentwickelt zurück, während Labormäuse mit demselben Defekt verschont bleiben. Ein Forschungsteam am VIB-KU Leuven Center for Neuroscience hat dieses evolutionäre Rätsel gelöst, indem es das frühe Zellwachstum in menschlichen Gewebemodellen verfolgte. Ihre wissenschaftliche Innovation zeigt, dass Defekte im ASPM-Gen gezielt die Stammzellen angreifen, die die Ausdehnung des menschlichen Gehirns ermöglichen.
Das Gerüst der kortikalen Ausdehnung wird gestört
Mutationen im ASPM-Gen sind die Hauptursache der primären Mikrozephalie, einer angeborenen Erkrankung, bei der Kinder mit einem ungewöhnlich kleinen Kopf und Gehirn sowie anhaltenden kognitiven Beeinträchtigungen zur Welt kommen. Jahrelang bemühten sich Genetiker zu verstehen, warum Tiermodelle diese Pathologie nicht abbilden konnten, was biomedizinische Innovation vorantrieb. Mäuse mit identischen ASPM-Mutationen entwickeln Gehirne mit normalem Volumen, wie MedicalXpress berichtet.
Menschliche Gehirne durchlaufen im Vergleich zu anderen Säugetieren eine ausgedehnte Entwicklungsbahn. Zellen müssen sich teilen, wandern und sich nach einem strengen Zeitplan zu geschichteten Strukturen organisieren. Wenn Vorläuferzellen in diesem frühen Zeitfenster versagen, erreicht die Gehirnarchitektur nie ihre erwartete Masse.
„Wir haben festgestellt, dass einige genetisch bedingte Erkrankungen das menschliche Gehirn stärker betreffen als die Gehirne anderer Arten, weil sich unser Gehirn anders entwickelt. In diesem Fall ist ein zellulärer Prozess gestört, der für die Entwicklung des menschlichen Gehirns besonders wichtig ist“
— Pierre Vanderhaeghen, VIB-KU Leuven Center for Neuroscience
Organoide zeigen das Versagen der äußeren radialen Glia
Um festzustellen, wo die Entwicklung abwich, züchtete das Team dreidimensionale menschliche kortikale Organoide, die aus Patientengewebe und passenden Kontrolllinien stammten. Diese Miniatur-Gewebekulturen sind eine Schlüsselinnovation, die die Entwicklung des menschlichen fetalen Gehirns außerhalb des Körpers nachbildet, wie die in Developmental Cell veröffentlichten und von MedicalXpress aufgegriffenen Ergebnisse im Detail zeigen.
Die Laborkulturen zeigten einen präzisen zellulären Zusammenbruch. Mutationen im ASPM-Gen verursachten eine vorzeitige Verlagerung und störten die Spezialisierung von äußeren radialen Gliazellen. Diese spezifischen neuralen Stammzellen sind im menschlichen fetalen Cortex stark vermehrt. Dr. Ridha Limame, einer der Erstautoren der Studie, bemerkte, dass aus Patientengewebe gewonnene Organoide es dem Team ermöglichten, diese vorzeitige Verlagerung direkt in einer menschlichen zellulären Umgebung zu verfolgen.
Evolutionäre Anfälligkeit der Gehirnarchitektur
Obwohl ASPM-Mutationen in jedem Gewebe des Körpers eines betroffenen Menschen vorhanden sind, konzentrieren sich die Symptome stark auf das sich ausdehnende Gehirn. Andere zelluläre Systeme scheinen die fehlende Genfunktion kompensieren zu können, wodurch die äußeren radialen Gliazellen einzigartig anfällig bleiben, so MedicalXpress.
Professor Pierre Vanderhaeghen erklärte, dass das Gen in unserer Spezies keine neue Rolle entwickelt habe. Vielmehr sei der von ASPM gesteuerte zelluläre Prozess besonders empfindlich geworden, als sich die menschlichen Gehirne im Laufe der Evolutionsgeschichte ausdehnten. Das Labor untersucht nun, welche spezifischen neuronalen Verbindungen am stärksten unter diesem Entwicklungsversagen leiden und ob die langfristigen Auswirkungen auf das ausgereifte Gehirn neben einer insgesamt geringeren Neuronenanzahl auch Fehler in der strukturellen Konnektivität umfassen, was Wege für künftigen Technologietransfer eröffnet.
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