Por qué las mutaciones de ASPM afectan más al cerebro humano que al de otros mamíferos

Alterar el andamiaje de la expansión cortical

Las mutaciones en el gen ASPM son la principal causa de microcefalia primaria, una enfermedad congénita en la que los niños nacen con una cabeza y un cerebro anormalmente pequeños, además de deficiencias cognitivas persistentes. Durante años, los genetistas se esforzaron por entender por qué los modelos animales no reflejaban esta patología, lo que impulsó la innovación biomédica. Los ratones portadores de mutaciones idénticas en ASPM desarrollan cerebros de volumen normal, según informó MedicalXpress.

Los cerebros humanos siguen una trayectoria de desarrollo ampliada en comparación con otros mamíferos. Las células deben dividirse, migrar y organizarse en estructuras estratificadas según un calendario estricto. Si las células progenitoras fallan durante esta ventana temprana, la arquitectura cerebral nunca alcanza su masa esperada.

«Descubrimos que algunas enfermedades de origen genético afectan más al cerebro humano que al de otras especies porque nuestro cerebro se desarrolla de forma distinta. En este caso, se ve alterado un proceso celular que es especialmente importante para el desarrollo del cerebro humano»

— Pierre Vanderhaeghen, VIB-KU Leuven Center for Neuroscience

Los organoides revelan el fallo de la glía radial externa

Para identificar dónde divergía el desarrollo, el equipo cultivó organoides corticales humanos tridimensionales derivados de tejido de pacientes y de líneas de control emparejadas. Estos cultivos de tejido en miniatura representan una innovación clave que reproduce el desarrollo del cerebro fetal humano fuera del organismo, como se detalla en los hallazgos publicados en Developmental Cell y difundidos por MedicalXpress.

Los cultivos de laboratorio revelaron un fallo celular preciso. Las mutaciones en ASPM provocaban un desplazamiento prematuro y alteraban la especialización de las células de glía radial externa. Estas células madre neurales específicas están muy expandidas en la corteza fetal humana. La Dra. Ridha Limame, coautora principal del estudio, señaló que los organoides derivados de pacientes permitieron al equipo seguir este desplazamiento prematuro directamente dentro de un entorno celular humano.

Vulnerabilidad evolutiva de la arquitectura cerebral

Aunque las mutaciones de ASPM están presentes en todos los tejidos del organismo de una persona afectada, los síntomas se concentran sobre todo en el cerebro en expansión. Otros sistemas celulares parecen capaces de compensar la función génica ausente, lo que deja a la glía radial externa especialmente vulnerable, según MedicalXpress.

El profesor Pierre Vanderhaeghen explicó que el gen no desarrolló una nueva función en nuestra especie. Más bien, el proceso celular que controla ASPM se volvió especialmente sensible a medida que los cerebros humanos se expandieron a lo largo de la historia evolutiva. El laboratorio examina ahora qué conexiones neuronales concretas sufren más por este fallo del desarrollo, y si el impacto a largo plazo en el cerebro maduro implica defectos de conectividad estructural junto con un menor número total de neuronas, lo que abre vías para una futura transferencia de tecnología.

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