La crio-microscopia elettronica rivela come TACO1 tiene in movimento la sintesi proteica mitocondriale

Superare la barriera della prolina nei mitocondri umani

I mitocondri producono l'energia essenziale di cui le cellule umane necessitano, fabbricando un piccolo insieme di proteine indispensabili attraverso macchine specializzate note come mitoribosomi. Tuttavia, questa catena di montaggio rallenta o si blocca ogni volta che incontra sequenze genetiche difficili, in particolare tratti contenenti unità consecutive dell'amminoacido prolina. Sebbene i ricercatori sapessero che la proteina TACO1 poneva rimedio a questo stallo, il suo esatto intervento fisico è rimasto una questione aperta fino a oggi, come riferisce Phys.org.

Per mappare il processo, un gruppo di ricerca guidato da Joanna Rorbach, professoressa presso il Dipartimento di Biochimica e Biofisica medica del Karolinska Institutet, ha catturato il complesso umano in azione. Il loro lavoro mostra come la biologia strutturale alimenti l'innovazione biomedica, svelando in che modo il macchinario cellulare affronta i colli di bottiglia fisici durante la traduzione genica.

«TACO1 rivela una soluzione distinta a una sfida che tutti i ribosomi devono affrontare: mantenere in movimento la sintesi proteica attraverso sequenze difficili.»

— Joanna Rorbach, professoressa al Karolinska Institutet

Una morsa flessibile nel sito d'ingresso del ribosoma

Mediante la microscopia crioelettronica, i ricercatori hanno visualizzato TACO1 umano legato direttamente al mitoribosoma mentre era in corso la sintesi proteica attiva. I dati strutturali hanno rivelato che TACO1 opera con un meccanismo diverso da quello dei fattori di traduzione analoghi nei batteri o altrove nelle cellule umane. Anziché ancorarsi a distanza, TACO1 si attacca direttamente in adiacenza al sito A del ribosoma, la giunzione principale dove i nuovi amminoacidi entrano nel ribosoma legati al RNA di trasferimento (tRNA).

Gli studiosi hanno affiancato all'imaging la modellistica computazionale, simulazioni di dinamica molecolare e previsioni strutturali con intelligenza artificiale tramite AlphaFold. Il primo autore Vivek Singh ha osservato che questo approccio su più livelli ha messo in luce una sostanziale flessibilità conformazionale di TACO1, che si muove dinamicamente per stabilizzare e allineare le molecole di tRNA in arrivo durante le fasi chimiche difficili.

Legami evolutivi e connessioni con la sindrome di Leigh

Il profilo strutturale ha anche individuato somiglianze evolutive tra TACO1 e YebC2, un suo parente batterico ancestrale, confermando che i meccanismi di soccorso ribosomiale condividono una profonda conservazione biologica tra le specie. Le scoperte hanno implicazioni cliniche dirette: mutazioni ereditarie nel gene che codifica TACO1 portano a carenza di citocromo c ossidasi e a sindrome di Leigh a esordio tardivo, un grave disturbo neurometabolico.

Individuando esattamente come la proteina stabilizzi il tRNA su scala atomica, il gruppo ha stabilito in che modo le mutazioni patogene interrompono la traduzione mitocondriale. Il co-autore corrispondente Anas Khawaja ha affermato che queste conoscenze strutturali forniscono una base fisica concreta per future valutazioni diagnostiche e terapie biomediche mirate ai difetti della traduzione mitocondriale, aprendo la strada all'invenzione terapeutica e allo sviluppo di brevetti nella medicina mitocondriale.

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